Инсулин + Сахарный диабет

Видео-версия:

Инсулин:

Что же такое инсулин? Это белковый гормон, который выполняет в организме функции "проводника" глюкозы, помогая ей попасть в клетку, где она используется в качестве источника энергии. Если же по каким-то причинам инсулина не хватает, то глюкоза не может усваиваться клетками, и это приводит к накоплению сахара в крови, что крайне опасно для организма.

Инсулин, наряду с другими гормонами, вырабатывается в поджелудочной железе. В ткань этой железы вкраплены структуры неправильной формы, так называемые "островки Лангерганса", названные в честь открывшего их немецкого ученого Пауля Лангерганса, которые и продуцируют инсулин. При абсолютном или относительном дефиците инсулина возникает сахарный диабет и связанное с ним нарушение обмена углеводов.

Поджелудочная железа:

Искусственный созданный инсулин – уникальное творение человеческого разума. За изобретение которого было присвоено три Нобелевских премии, притом в разные годы.

Сахарный диабет:

Человечество знает о сахарном диабете вот уже 3,5 тысячи лет (первый трактат, описывающий заболевание, египетский «Папирус Эрбес», датируется 1500г. д.н.э.) Это странная и коварная болезнь, сопровождалась повышенным мочеиспусканием и, как следствие, постоянным обезвоживанием организма, повышенной жаждой.

Объяснения этому явлению давались самые различные и необыкновенные:

Папирус Эрбес собственной персоной:

Кстати!
Всемирный день борьбы с диабетом отмечается ежегодно 14 ноября — дата выбрана в знак признания заслуг одного из открывателей инсулина Фредерика Бантинга, родившегося 14 ноября 1891 года.

Во втором веке греческий доктор Аратеус Каппадокийский ввёл в оборот название болезни – «диа-байно», то есть «проходящее сквозь».

Вот выдержка из его классического описания болезни:

«Жидкость не остаётся в организме, используя его, как лестницу для того, чтобы скорее его покинуть»

Слово «диабет» звучало страшно. Жизнь заболевшего обычно ограничивалась максимум десятью годами. После чего он умирал – от осложнений диабета или от истощения, которое было вызвано соблюдением строгой диеты – единственным спасением от диабета того времени.

Аратеус Каппадокийский:

Предпосылки создания инсулина:

В 1889 году немецкие клиницисты и физиологи Оскар Минковский и Йозеф фон Меринг продемонстрировали в экспериментах на животных, что удаление поджелудочной железы приводит к развитию сахарного диабета. Но при введении этим же животным экстракта из поджелудочной железы симптомы диабета исчезают. Так было установлено, что поджелудочная железа каким-то образом контролирует уровень сахара в крови, но как именно это происходит — еще предстояло выяснить. Но дальше этого дело не пошло. Диабет оставался неизлечимой смертельной болезнью.

Фредерик Бантинг и его идея:

Бантинг не знал о неудачных попытках других ученых, и, возможно, его неведение способствовало тому, что он активно взялся за дело и уже через восемь месяцев после начала работы смог спасти с помощью инсулина первого ребенка.

Фредерик Грант Бантинг после окончания медицинского факультета университета Торонто почти сразу отправился на фронт - шла Первая мировая война. Получив в 1918 году тяжелое ранение, он попал на лечение в один из военных госпиталей Лондона.

В 1918 году Бантинг получил боевое ранение в Камбре, а в 1919 году был награждён Военным Крестом за героизм под огнём.

Время, проведенное в госпитале, не прошло для Бантинга даром: он прочел множество медицинских книг, интересуясь прежде всего сахарным диабетом. Еще в детстве он потерял от диабета двух своих близких друзей, и с тех пор его не покидала мысль найти средство борьбы с этим заболеванием.
Фредерик Грант Бантинг:

Постепенно у него созрел план работы - добиться атрофии поджелудочной железы путем перевязки ее выводных протоков, сохранив при этом островки Лангерганса неизмененными, и получить чистый экстракт клеток этих островков. Затем его нужно было ввести собаке, у которой предварительно удалили эту железу.

Для проведения такого эксперимента требовались как минимум лаборатория, помощники и подопытные собаки.

Фредерик Бантинг уговорил профессора физиологии Джона Маклеода, который считался экспертом по диабету, предоставить ему временно на два месяца помещение и подопытных собак. Как раз в это время Маклеод собирался поехать на некоторое время в Европу, лаборатория была свободной, и он согласился.
Джон Маклеод:

Лаборатория:

Однако Бантинг был хирург, а не учёный: он даже не умел измерять уровень сахара в крови и моче. Поэтому Маклеод решил оставить ему одного из своих студентов-им оказался Чарльз Бест.

С самого начала работа у Бантинга с Бестом не заладилась. Из 19 прооперированных ими собак 14 умерли от сепсиса или потери крови – из-за неопытности экспериментаторов. Бюджет проекта был самый скромный. Чтобы купить новых животных и материалы, Бантинг распродал всё своё имущество. В случае неудачи ему было бы некуда идти.

Чарльз Бест:

И вот наступил долгожданный день триумфа - 27 июля 1921 года. Собаке с удаленной поджелудочной железой и находящейся в прекоме, ввели экстракт атрофированной поджелудочной железы. Уже через несколько часов у собаки начал снижаться уровень сахара в крови и моче и исчез ацетон. Затем ей ввели экстракт во второй раз, и она прожила еще семь дней; она, конечно, прожила бы и больше, просто у исследователей закончился запас экстракта. В дальнейшем Бантинг и Бест начали получать экстракт из поджелудочной железы быка, и теперь количества инсулина хватало на то, чтобы поддерживать жизнь другой подопытной собаки до 70 дней.
Рабочая запись Бантинга:

Возможно фото той самой собаки-героя:

Когда хозяин лаборатории вернулся из отпуска, то узнал, что экстракт из островков Лангерганса одной из собак снизил уровень сахара в моче собаки с удалённой поджелудочной железой. Маклеод раздумал выгонять Бантинга из лаборатории и придал ему в помощь для очистки экстракта биохимика Джеймса Коллипа, который очень быстро добился хороших результатов.

Вещество, которое было выделено из поджелудочной железы собаки, Маклеод впоследствии предложил переименовать в «инсулин» (от латинского insula — островок).
Джеймс Коллип:

Испытания на людях:

Сначала Бантинг и Бест как и положено первооткрывателям - испытали полученный инсулин на себе. В результате введения препарата оба почувствовали слабость, головокружение, но никаких токсических эффектов препарата отмечено не было.

И первым пациентом с диабетом, получившим инсулин 11 января 1922г. стал 14-летний мальчик Леонард Томпсон. После первой инъекции инсулина никаких существенных изменений в состоянии пациента отмечено не было, Ослабленный болезнью организм отреагировал на инъекцию сильной аллергией. Выяснилось, что инсулин не был достаточно очищен и лишь незначительно снизил уровень глюкозы в крови и в моче. И спустя 12 дней инъекцию повторили, очищенным инсулином и в ответ на нее у пациента нормализовался уровень глюкозы крови. Он прожил ещё 13 лет.
Леонард Томпсон до и после начала терапии:

Так же одной из первых пациенток, получивших инсулин, стала дочь главы Верховного Суда США, Элизабет Хегес Госет. Удивительно, что до начала терапии инсулином у неё был сахарный диабет уже 4 года, а лечение, которое позволило ей дожить до этого дня, заключалось в жесткой диете (около 400 ккал в день). На терапии инсулином Элизабет прожила до 73 лет и родила троих детей.
Диета Элизабет:

Элизабет Хегес Госет:

Нобелевская премия:

В 1923 году Бантинг и Маклеод получили первую Нобелевскую премию за изобретение инсулина, которую честно разделили с Коллипом и ассистентом Бантинга Чарльзом Бестом.

В Торонто, где проводились исследования, сразу же съехалось множество больных со всего мира. Каждый мечтал о спасительном уколе. И в том же 1923 году фармацевтическая фирма Eli Lilly and Company приступает к промышленному производству инсулина под торговой маркой «Илетин». Но праздновать окончательную победу было еще рано.

Если до изобретения инсулина люди страдали от диабета, то начиная с 1923 года стали страдать от побочных эффектов инъекций. Плохо очищенный инсулин, полученный из поджелудочных желез скота – сначала коров, а потом и свиней, провоцировал страшные аллергии, кожа в месте укола начинала гноиться, появлялись болезненные утолщения.

К тому же инсулином пытались лечить диабет и первого, и второго типа. Хотя механизмы у них абсолютно разные: в одном случае железа перестает вырабатывать инсулин, а в другом выходят из строя средства его доставки.

При этом диабет первого типа встречается лишь у 5 процентов – 95 процентов приходится на тип два. Во втором случае нужны другие препараты, сахароснижающие. Но об этом пока что не знали..

Только в 1936 году датскому ученому Гансу Хагедорну удается получить инсулин пролонгированного действия. Изобретение Хагедорна позволило сильно уменьшить количество инъекций, так как раньше приходилось колоть инсулин после каждого приема пищи.

А сахароснижающие таблетки, помогающие бороться с диабетом второго типа, появились лишь в 1956 году.

У меня ограничение по блокам в посте, так  что это последняя картинка:

В 1958 году британский молекулярный биолог Фредерик Сенгер получает Нобелевскую премию за определение точной последовательности аминокислот, образующих молекулу инсулина. А спустя некоторое время очередная «инсулиновая» Нобелевская премия достается британской даме – химику Дороти Мэри Кроуфут-Ходжкинс.

Она сумела описать пространственное строение молекулы инсулина.

И только в 1978 году с помощью генной инженерии получен первый человеческий инсулин. А в 1987 году начали синтезировать человеческий инсулин в промышленных масштабах и практически в неограниченном количестве. Железы животных для этого больше не требовались – лекарство стали готовить с помощью дрожжей.

С открытием инсулина и начало его использования в 1921–1922 гг. совершили переворот как в эндокринологии, так и в медицине в целом. Это знаменательное событие подарило миллионам больных сахарным диабетом не только саму возможность жить, но и надежду на то, чтобы жизнь с этим заболеванием была полноценной. Однако по данным Международной Федерации Диабета с сахарным диабетом в настоящее время живут более полумиллиона детей до 14 лет и 415 миллионов взрослых, а к 2040 году по прогнозам, количество людей с диабетом достигнет 642 миллионов человек.

P.S. Спасибо, что дочитали до конца!

Мои посты о Медицине:

Строение инсулина. Каждый кружок с трёхбуквенным кодом внутри - это фрагмент аминокислоты. Val - Валина, Glu - Глутаминовой кислоты (практически, глутамат, который многих жутко пугает в продуктах, вот мой пост кстати про глутамат...) Сорри, отвлеклась.

Инсулин - это гормон, который вырабатывается специально "заточенными" под это дело клетками поджелудочной железы. И многим клеткам организма без него не обойтись: глюкозу (основа энергетики любой клетки) без инсулина не получить. Клетка вообще - это крепость, окружённая очень качественными и неприступными стенами (клеточной мембраной). Это ей нужно: в крови и межклеточной жидкости плавает, вообще говоря, куча разных веществ, и далеко не всем им место в клетке. Глюкозе вот - точно место, но как устроить "КПП на границе", чтобы глюкоза прошла, а что-то ненужное и неполезное - нет? На это и нацелен инсулин. Там сложный многоступенчатый механизм (и по некоторым "ступеням" до сих пор идут споры, а ведь уже сто лет как люди знают про этот гормон). Если говорить простым и образным языком, выглядит это так. Инсулин цепляется к "своему" рецептору на клетке и говорит жителям клетки:

- Эй, слушайте, тут рядом молекула глюкозы проплывает. Вы уж там в клетке прихватите её, она ж вам нужна!

В клетке - радость. "О, глюкозка, конечно нужна! Высылаем транспорт!" Без инсулина в клетке знать бы не знали, что нужно отправлять шаттл (специальный транспортный белок) за глюкозой, и так и сидели бы впроголодь. Транспортный белок, в свою очередь, прихватит только глюкозу и ничего другого (он сконструирован специально под неё), соответственно - границы в безопасности, прошёл только желанный гость. Это - реально круто, что есть такие сложные, но отлаженные и отлично спланированные механизмы.

К слову, в организме есть и клетки, которые прибирают глюкозу безо всякого инсулина. Помимо, собственно, клеток-фабрик инсулина это - нервные клетки, нейроны. У них потребности в энергии высочайшие, им некогда ждать, пока описанный механизм отработает, им надо быстро. Но это - исключение. А правило таково: нет инсулина - сидите голодными, т. е. без глюкозы. И клетки сидят, голодают. Такое состояние (когда нет своего инсулина) называется "Сахарный диабет I типа" и до открытия всей этой инсулиновой истории означало быстрый и печальный конец. :-( Сейчас, в XXI веке, с этим никаких проблем, разве что - определённые неудобства, о которых - см. ниже.

Помимо организации для глюкозы доступа в клетку, инсулин активирует синтез из "излишков" глюкозы специального "вещества-заначки", гликогена. Гликоген - это такой "вклад до востребования", организм его делает, когда хорошо питается, и держит на случай, когда с питанием возникнут перебои (это не про "голодный год", конечно, достаточно всего-то нескольких часов без еды). По сути, гликоген - это сшитые друг с другом молекулы глюкозы. По необходимости, он распадается, естественно, на глюкозу, которая идёт кормить клетки (при участии инсулина, опять-таки). И опять-таки мы видим очень крутой и продуманный механизм синтеза гликогена: следите за руками. Человек ест => Углеводы еды разрушаются до глюкозы => Выделяется инсулин => Он не только даёт клеткам понять, что пора высылать транспорт для глюкозы, он ещё и сигнализирует (печени, вообще-то): "Тут нам сверху глюкозы прислали, давайте её в гликоген перерабатывать". Кстати, когда глюкозы много, часть её отправляется на биохимический конвейер по превращению глюкозы ещё и в жиры. Этот процесс тоже происходит при участии инсулина (а когда его мало - конвейер запускается в другую сторону, жиры начинают распадаться, и это называется "мобилизацией жиров", объявляемой организмвоенкоматом по случаю нехватки энергии).

Биохимические конвейеры с инсулином - это просто, говорили они...

Но и это ещё не всё, как говорят по ТВ в рекламах. Организм-то может и сам синтезировать глюкозу, когда нет ни еды, ни запасов гликогена. Он занимается этим, используя подручные средства (вещества неуглеводной природы), это называется "глюконеогенез". Инсулин регулирует интенсивность этого процесса. Зависимость обратная: много инсулина (это "много" возникло в ответ на "много глюкозы" из еды) - и глюконеогенез тормозится. Мало инсулина (т. е. еда была давно) - глюконеогенез ускоряется.

А что вообще происходит с глюкозой в клетке? Мы всё говорим, "энергия", "энергия"... Что там такого энергичного-то? Как энергия там берётся и куда девается?! А вот как: глюкоза превращается в пировиноградную кислоту, этот процесс и сопровождается выделением энергии и запасанием её в другой молекуле, аденозинтрифосфорной кислоте (ещё в восстановленной форме никотинамидадениндинуклеотида, но давайте уж не усложнять). Этот механизм называется "гликолиз", катализируется он рядом ферментов, активирует которые - угадайте, кто? - правильно, снова инсулин. Этот парень - просто нарасхват, да? Всем нужен.

Гликолиз. Пролистывайте, пролистывайте скорее! :-)

Ну и по мелочи: инсулин индуцирует проход в клетки не только глюкозы, но и некоторых аминокислот (в частности, валина и лейцина), катионов металлов (калий и магний), анионов фосфорной кислоты (они нужны в гликолизе). Инсулин стимулирует биохимические конвейеры по синтезу белков и жирных кислот и по репликации ДНК работать активнее.

Сложновато? Ну, вы сами жаловались, что канал называется "Биохимикум", а собственно биохимии в текстах мало. :-D Но ладно, давайте сейчас пару абзацев истории, для передышки. В открытии инсулина участвовало много учёных. Сначала немец Лангерганс (в 22 года, будучи студентом!) открыл инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы (про сам инсулин тогда ещё не знали, и зачем эти клетки нужны - было непонятно, но начало положено!) Затем Минковский (его часто называют немцем, но мы-то понимаем, что он россиянин! Родился в Российской Империи, а в Германии получил "профессора" и работал) обнаружил связь между работой/неработой поджелудочной железы и сахарным диабетом. После этого русский учёный Соболев (ученик русского учёного Павлова, а уж про Павлова-то вы точно слышали) показал, что именно "клетки Лангерганса" и отвечают за нормальный углеводный обмен. Он же предложил методы выделения гормона (как именно этот гормон устроен, ещё не знали). Затем было ещё несколько учёных и этапов изучения вопроса, и вот наконец канадцы Бантинг и Бест, под руководством профессора Маклеода, в 1921 году выделили инсулин, а способ его очистки предложил ещё один выдающийся учёный, Коллип. Что характерно, Бантинг и Бест использовали труды Соболева, но "забыли" на него даже сослаться. Зато патент на инсулин был продан ими за 1 (прописью: ОДИН) доллар, что позволило сделать инсулин доступным для всех. Это же тоже чего-нибудь да стоит? По нашему мнению, все они - большие молодцы. Бантинг и Маклеод оказались молодцами и по мнению Нобелевского комитета, за инсулин они получили эту премию, которой, как говорят, поделились с коллегами.

Леонид Васильевич Соболев. Доказал, что клетки (или "островки") Лангерганса в поджелудочной железе выделяют гормон, впоследствии названный инсулином.

Но это, конечно, только начало инсулиновой истории. Мало было понимать, что всё дело-то в нём. Надо было научиться его производить. Инсулин - гормон видоспецифичный, т. е. для каждого вида животных - свой. Отличия от вида к виду, положим, несильные. Но для гормонов, чтобы они, попав в "чужой" организм, сработали на "отлично" (сорри за тавтологию), желательно вообще не иметь отличий. Вот, к примеру, ближе всего к человеческому инсулину по строению оказался инсулин свиньи. Разница всего-то в одну аминокислоту! (С коровой - две). И инсулины, добываемые из этих животных, применялись у человека, и, конечно, это было в миллион раз лучше, чем ничего. Но - конечно, хуже, чем собственный человеческий инсулин. Нужно было выяснить, как он устроен. Молекула сложная, это вам не какой-нибудь незамысловатый углевод, это - белок. Структуру инсулина (т. е. последовательность аминокислот, из которых сшит этот белок) установил только в 1954 году британец Сенгер. Он - тоже, безусловно, молодец, "нобелевка" была присуждена и ему.

Но довольно истории. Вернёмся, собственно, к инсулину. По тексту выше понятно, что его схема работы - штука сложная, и ломаться может в разных местах. Как минимум два таких места известны и описаны достаточно хорошо. Первое: фабрики инсулина в организме могут быть атакованы собственными иммунными телами. По ошибке. (Такие заболевания называют "аутоиммунные"). Последствия такой ошибки можно себе представить! Нет фабрик (клеток или островков Лангерганса) - нет инсулина. Это и называется "Сахарный диабет I типа". Второй вид поломки выглядит так: свой инсулин есть, его достаточно. А вот его взаимодействие с клетками нарушено. Какое-то "не такое". Инсулин не в состоянии дать клетке команду высылать транспорт за глюкозой. Это - "Сахарный диабет II типа". Не нужно быть биохимиком или врачом, чтобы понимать: эти типы - совсем разные, и общего у них только название "диабет" и главный симптом. Если глюкоза не может войти в клетки - то в крови её становится слишком много. Организм её пытается хоть как-то утилизировать, но основной путь не работает, и это плохо. Проявляется это при анализе крови "на сахар" (на самом деле, на глюкозу) и в других симптомах, следующих из главного. Это - жажда, поскольку организм хочет разбавить слишком большую концентрацию глюкозы в крови. Это - учащённое мочеиспускание, поскольку организм хочет вывести как можно больше лишней глюкозы, и т. п.

Синтетический инсулин в специальном шприце-"ручке".

Проблема I типа решается регулярным введением синтезированного (искусственного, но идентичного человеческому) инсулина. Благодаря ГМО (а вот он пост про ГМО), люди научились производить точную (с точностью до последней аминокислоты!) копию человеческого инсулина. А последние достижения в этой области ещё более фантастические: производимые инсулины стали лучше, чем собственный человеческий. Как это возможно? Как-нибудь расскажем. Проблема II типа требует лекарственных препаратов, которые либо улучшают клеточную способность хватать глюкозу из крови, либо тормозят распад углеводов из пищи до глюкозы, либо делают всё вышеперечисленное сразу. Оба варианта (и I, и II) требуют регулярного и частого контроля уровня глюкозы в крови. Для этого уже давно не надо бегать в биохимическую лабораторию. Портативные и высокоточные приборы ("глюкометры") широко доступны, их можно использовать дома, самостоятельно. Однако, этот самый "регулярный контроль" и, собственно, инъекции инсулина или приём препаратов с частотой несколько раз в день и составляют упомянутые в начале текста "определённые неудобства".

Глюкометр. Принцип работы понятен из рисунка.

Производство "человеческих" генно-инженерных инсулинов - это высокоточное и высоконаучное производство. Россия до относительно недавнего времени в этом отставала, но сейчас не только импортирует лучшие западные препараты, но и успешно производит такие же препараты сама. В интернете попадаются жалобы в стиле "вот наши инсулины - плохие, а западные - хорошие", но доверять им мы не склонны. При адекватном регулярном контроле инсулин, произведённый в любой стране, прекрасно справляется со своими функциями. Если кто-то пишет, что "вот на импортном инсулине всё было супер, а с нашим - всё плохо", то это - или психосоматика (ну, бывает предубеждение против отечественных медпрепаратов, иногда даже оправданное), либо враньё. Вот так, да. К слову, некоторые инсулины, которые производятся в России (завод Sanofi-Aventis, французская компания, конечно, но выстроила завод и в России) не только распространяются здесь же, но и экспортируются в Европу. С 2016 года. Сюрприиииз!

На этой оптимистической ноте, пожалуй, закончу. Источник: наш многозадачный канал "Биохимикум" на Яндекс.Дзен.