В 2013 году в интервью Владимиру Познеру Владимир Жириновский на вопрос «Как бы вы хотели бы умереть?», ответил: «Дома, в кровати, я даже дату наметил же, не буду говорить, а то там будут ждать этой даты или ещё что случится. То есть не в больнице, и не в судорогах. Как бабушка — она встала в 8 утра, попила водички и в полдевятого ушла в мир иной. То есть спокойной умереть, без операций, без каких-либо проблем. И дома, в домашних условиях».
2 сентября 2020 года Жириновский сделал прививку от коронавируса, став добровольным участником пострегистрационных клинических исследований вакцины «Спутник V», а через три недели получил её вторую дозу, при этом никаких побочных явлений не возникло. Через несколько месяцев уровень антител снизился, и в декабре 2020 года он сделал ещё укол «Спутник Лайт», после чего закрепил назальным спреем-прививкой, тоже «Спутник». В конце лета 2021 года привился двумя дозами вакцины «КовиВак». В декабре 2021 года сделал седьмую и восьмую прививки от ковида «КовиВаком». В январе 2022 года Жириновский сообщил своё мнение: «Идеальный вариант — каждые два месяца делать дополнительный укол». Он подчеркнул, что есть вероятность того, что он является единственным россиянином, который настолько часто вакцинировался от COVID. В феврале 2022 года вирусолог Владимир Болибок заметил: «Если разобраться в деталях: из высокоэффективных прививок он сделал „Спутник V“ и „Спутник Лайт“ год назад… „Спутник V“ защищает от „омикрона“, если прививка свежая — в пределах трёх месяцев. Информации об эффективности других отечественных вакцин в плане защиты организма от столкновения со штаммом „омикрон“ нет».
9 февраля 2022 года СМИ сообщили, что за неделю до этого, 2 февраля Жириновский был госпитализирован в ЦКБ с двусторонней пневмонией, которая развилась на фоне штамма «омикрон» коронавируса; поражение лёгких составляло 50—75 %. Вечером 9 февраля Жириновский был подключён к аппарату ИВЛ; в конце февраля введён в состояние медикаментозной комы. Состояние стабилизировали, и 11 марта Жириновский пришёл в сознание. Его перевели в палату, где политик мог общаться с подчинёнными через защитную стеклянную перегородку. Врачи разрешили пользоваться тремя мобильными телефонами, выдали книги и рабочие документы. В конце марта состояние Владимира Жириновского резко ухудшилось. На фоне перенесённого коронавируса и диабета начался обширный сепсис, отказали оба лёгких. Лидер ЛДПР был снова подключён к аппарату, который поддерживал его жизнь.
25 марта 2022 года ряд СМИ, ссылаясь на сенатора Александра Пронюшкина, ошибочно сообщил о смерти Жириновского, на что последовали опровержения председателя Госдумы Вячеслава Володина, замглавы фракции ЛДПР Алексея Диденко, и пресс-службы Министерства здравоохранения Российской Федерации. В ЛДПР сообщение о смерти председателя назвали «грязной провокацией жёлтой прессы».
6 апреля 2022 года в 13:05 по московскому времени Владимир Вольфович Жириновский скончался в Москве, в больнице, в возрасте 75 лет «после тяжёлой и продолжительной болезни». Эту информацию официально подтвердил председатель Государственной думы Вячеслав Володин.
Соболезнования в связи со смертью Жириновского выразили президент России Владимир Путин, министр обороны России Сергей Шойгу, мэр Москвы Сергей Собянин, глава ДНР Денис Пушилин и многие другие.
Прощание с Владимиром Жириновским состоялось 8 апреля 2022 года. Утром в Храме Христа Спасителя чин отпевания провёл Патриарх Московский и всея Руси Кирилл, затем в Колонном зале Дома Союзов прошла церемония прощания. Похоронен лидер ЛДПР с воинскими почестями на Новодевичьем кладбище.
