Вирусы. Часть 1 Пришельцы из прошлого
часть 2. Чужой внутри нас...
Человек — вершина эволюции. Десятки тысяч лет эффективного приспособления привели нас на вершину пищевой цепи. Насколько непоколебимо наше положение? Блага цивилизации позволили создать значительное конкурентное преимущество над другими видами. Но за пределами видимого мира, которым верховодит наш научно-технический прогресс, скрывается еще один, неведомый глазу микромир, где превосходство человека не так очевидно. Это самое густонаселенное место планеты, мириады обитателей которого не прочь поживиться за наш счет. Кто победит в этой борьбе, тот и будет править всем. Станет ли мы пищей, либо сможем диктовать правила -- это зависит от нашей иммунной системы.
Городские улицы. Бесконечные вереницы вечно спешащих горожан изо дня в день идут по знакомым маршрутам. Утром в тесном метро и автобусах, вечером -- в парках и скверах. Работа -- развлечения -- дом. Каждое мгновение жизни нас окружают десятки тысяч невидимых обитателей -- бактерии, водоросли, дрожжи, простейшие, споры грибов и вирусы. В здании популярного торгового центра или большого офиса может распологаться до 20 тысяч микроорганизмов на 1 кубический метр воздуха. На улице -- около 5 тысяч. На ферме или за городом -- до 2 миллионов микроорганизмов на 1 куб.м. Их настолько много, что они даже внутри нас. И многие из этих незваных гостей абсолютно не против такого соседства. На человеке эффективно паразитирует более тысячи различных видов микроорганизмов. Их самые любимые места -- кисти рук и заушные впадины, а также полость рта (около 20% от всех обитателей). Все это разнообразие жизни на человеке называют микробиомом кожи. По нему можно определить образ жизни и наше место обитания. Всю микрофлору, обитающую на человеке, разделяют на постоянную – резидентную (около 90 % обитателей), факультативную (условно-патогенную) – около 9,5 % и случайную (транзиторную) – 0,5 %. За тысячелетия совместной жизни резидентная микрофлора вполне научилась сосуществовать с нами, не причиняя очевидного ущерба, либо даже выполняя полезные функции. С остальными 10% все не так однозначно.
Все микроорганизмы, паразитирующие на нашем теле, принято разделять на две категории -- внеклеточные и внутриклеточные. Как не сложно догадаться, к внеклеточным паразитам относятся микроорганизмы, которые не могут проникнуть внутрь нашей клетки -- это крупные бактерии, грибки, токсины и даже другие животные. Они стремятся поселиться на нашей коже, либо в каких-нибудь органах и тканях, перемещаясь по телу благодаря системе кровообращения. Для борьбы с ними мать-природа создала достаточно эффективные механизмы -- кожный гомеостаз и гуморальный иммунитет.
Иммунитет — одна из самых древних систем, присущих живым организмам, возникшая более миллиарда лет назад, задолго до разделения животных и растений на отдельные царства. Первыми микроорганизмами, обладающими иммунной системой, на данный момент, считаются социальные амебы Dictyostelium discoideum. История ее появления достаточно интересна.
Социальные амебы Dictyostelium discoideum представляют собой организмы, образующиеся при слиянии одиночных амеб, которые при недостатке еды сползаются вместе и формируют плазмодий более чем из 100 тыс. клеток. При этом примерно 20% клеток жертвуют собой, чтобы создать плодоножки, а 80% становятся спорами. Около 1% сохраняет свои фагоцитарные функции и становятся иммунной системой, используя фагоцитоз (процесс захвата и переваривания клеткой твердых частиц) и сетки ДНК для уничтожения бактерий, которые поставили бы под угрозу выживание единого организма.
Фагоцитоз является основой клеточного иммунитета -- одной из двух основных форм иммунного ответа, наравне с гуморальным, присущим живым организмам в целом, и человеку в частности .
Кожный покров является первым барьером на пути микроорганизмов. Переднюю линию обороны на нем составляют уже обитающие там резидентные микроорганизмы. Наша кожа -- слишком густонаселенной место и ее постоянные жители отнюдь не в восторге от мысли, что им приедятся потесниться, вступают с пришельцами в ожесточенное противостояние. Если они не справляются, приходит черед кожного гомеостаза. Данный иммунный механизм изучен достаточно слабо, но мы знаем, что кожа полагается на непрерывное удаления мертвых клеток.
Если внеклеточные паразиты все же попадают в наш организм, проникая через повреждения кожи и слизистые оболочки, при дыхании или с едой, в бой вступает гуморальный иммунитет. В общем понимании, он представляет собой естественную реакцию организма на раздражитель (бактерии, грибки, токсины, животные-паразиты), попавший в кровь. Если опустить все детали и сильно обобщить, то говоря о работе гуморального иммунитета, мы подразумеваем создание антител, направленных на уничтожение инородного материала (антиген) в кровотоке. В этом нам помогают группы белков, гликопротеинов и полипептидов, выполняющих ферментативные, рецепторные и сигнальные функции:
- лизоцим – фермент, растворяющий плазматические мембраны клеток бактерий
- муцин – гликопротеин, защищающий от токсинов
- пропердин – глобулярный белок, нейтрализующий действия вирусов
- цитокины – пептиды, обеспечивающие межклеточное взаимодействие и выполняющие сигнальные функции
- интерфероны – ряд сходных белков, выполняющих сигнальные функции (дают сигнал «тревоги» о проникновении чужеродных частиц) и уничтожающих вирусы
- система комплемента – взаимодействующие гликопротеины, обезвреживающие антигены
Кроме внеклеточных патогенов, нам постоянно приходится сталкиваться с еще одним видом внешней угрозы -- внутриклеточным. Вирусы - это внутриклеточные паразиты, не проявляющие за пределами живой клетки никаких своих свойств. Проникнув в клетку, вирус изменяет в ней обмен веществ, направляя всю ее деятельность на производство вирусной нуклеиновой кислоты и белков, чтобы начать процесс репликации -- производства собственных копий. В организме среднестатистического жителя планеты Земля одновременно обитает от 5 до 15 вирусов. Они могут жить в клетках организма от нескольких часов до 7 дней, активно размножаясь и никак не давая о себе знать. Такие вирусы называют "спящими", а период их незаметного нахождения в организме "инкубационным".
Жар, кашель, светобоязнь, головная боль и слабость — это далеко не полный список симптомов самого распространенного заболевания в истории человечества — ОРВИ (острая респираторно-вирусная инфекция). Это группа заболеваний, вызванных вирусами, куда включают грипп (типа A, B и С), парагрипп, аденовирусную инфекцию и другие вирусные инфекции верхних дыхательных путей.
ОРЗ (острое респираторное заболевание) -- широкое понятие, включающее в себя заболевания верхних дыхательных путей, вызванные бактериями и вирусами. Когда же мы говорим об ОРВИ, то речь всегда идёт только о вирусной инфекции. На раннем этапе симптомы ОРВИ вирусного происхождения и ОРЗ бактериального происхождения зачастую очень похожи. При этом ОРВИ, будучи вирусной инфекцией, на поздних этапах своего течения проявляется, как правило, более выраженными симптомами: высокой температурой, ознобом, сильной головной болью, болями в мышцах и суставах
От вирусов страдают абсолютно все теплокровные животные, а от некоторых форм даже насекомые (бакуловирусы) и рептилии (различные вирусные возбудители бронхопневмонии). У черепах или змей течение вирусной инфекции мало чем отличается от человеческой формы — одышка, дыхание с открытым ртом, выделения из рта и ноздрей, слабость (апатия и тяга к теплым местам). У насекомых все гораздо малоизученнее, но мы знаем, что в большинстве случае вирус (бакуловирус) воспринимает их лишь как промежуточного носителя, поэтому он меняет цветовосприятия зараженных насекомых, которых начинает привлекать дневной свет, заставляя стремится к высоким или открытым местам, где они становятся легкой добычей птиц, разносящих вирус в другие места.
Часть 3. Незримый страж. Врожденный иммунитет.
Взаимодополняющая работа клеточного и гуморального иммунитета является гарантией нашей выживаемости в борьбе с вирусами и другими микроорганизмами. Но для начала разберемся, как работает наш иммунитет.
Основой человеческого иммунитета является костный мозг. Именно там образуются иммунные клетки, в дальнейшем поступающие в места своего хранения -- лимфатические узлы, селезенку и другие органы. Нейтрофилы и моноциты создаются в своем окончательном варианте и сразу отправляются в кровь. Но есть такие клетки, которым приходится проделать более долгий путь. Речь идет о лимфоцитах, которые выходя из костного мозга поступают в еще один важный орган иммунной системы -- тимус.
Тимус — это вилочковая железа, образование, которое лежит на сердце и осуществляет функцию по отбору лучших лимфоцитов. Дело в том, что лимфоциты в одинаковой мере способны реагировать как на клетки собственного организма, так и на чужеродные микроорганизмы. Поэтому тимус уничтожает все лимфоциты, которые чересчур сильно реагируют на свое. Так запускается природный механизм отрицательной селекции, в результате работы которого гибнет около 95% созданных костным мозгом лимцофитов.
Что происходит, когда патоген попадает в наш организм? Все защитные факторы нашего организма можно разделить на врожденные (неспецифические или наследственные) и приобретенные (адаптивные). Первые представляют собой глубокий пласт иммунной системы, сформированный в процессе эволюции. Он защищает нас с самого рождения и позволяет не болеть рядом заболеваний, присущих животным и растениям (например, чумка собак или грибковые поражения растений). Врожденный иммунитет представляет собой первую линию защиты, моментально вступая в бой и позволяя выиграть время, чтобы наше тело смогло изучить геном патогена и выработать специфические антитела. Первыми удар принимают клетки-разведчики -- дендриты.
Один тип дендритных клеток позволяет вирусам проникнуть в свою структуру и начать процесс репликации -- воспроизводства вирусного РНК/ДНК. В то же время другой тип дендритных клеток подхватывает эти фрагменты и использует их для обучения Т-клеток иммунитета борьбе с этим вирусом. При этом, главной загадкой дендритных клеток является то, что при этом они не гибнут и не заражаются, как это происходит с обычными клетками.
Пока адаптивный иммунитет готовит на основе данных, полученных от дендритов, специфические антитела, способные бороться именно с этим видом микроорганизмов, врожденная иммунная система всеми силами старается выиграть время и не дать агрессору разгуляться. На переднем краю обороны оказываются фагоциты. Фагоциты -- большущие (по меркам микромира) клетки-пожиратели, которые регулярно защищают наш организм от внеклеточных бактерий, неправильно работающих клеток организма и отходов клеточной жизнедеятельности. Их главное оружие -- поедание врага. Заключенная в фагоцит бактерия (они способны поглотить любое вещество) погибает в течении нескольких минут. Фагоциты эффективны против внеклеточных бактерий, но против вирусов слабы, т.к. вирусы орудуют в собственных клетках организма. Поэтому основную нагрузку по борьбе с вирусом принимают лимфоциты, уничтожающие зараженные клетки, в то время как фагоциты выводят из организма их остатки.
Рядом с фагоцитами, плечом к плечу, идут "система комплимента" и "естественные киллеры".
Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов (расщепляют пептидную связь между аминокислотами в белках), предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов в кровотоке.
В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде, работавший в Институте Пастера в Париже, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису (разрушению) бактерий: термостабильный фактор и термолабильный. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против некоторых микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор позднее был назван комплементом.
Простыми словами, система комплемента работает следующим образом: определенные белки прикрепляются к чужеродным клеткам и начинают делать в них дырки (лизис), разрушая оболочку. Если фагоциты являются частью клеточного врожденного иммунитета, то система комплимента относится к гуморальному врожденному иммунитету. Система комплемента может действовать тремя различными способами:
1) через хемотаксис: различные компоненты (факторы) комплемента могут привлекать иммунные клетки, которые атакуют бактерии и пожирают их (фагоцитируют)
2) через лизис: компоненты комплемента присоединяются к бактериальным мембранам, в результате чего образуется отверстие в мембране и бактерия лизируется (разрушается)
3) через опсонизацию: компоненты комплемента присоединяются к бактерии, в результате чего образуется метка для узнавания фагоцитирующими клетками (например, макрофагами и лейкоцитами), имеющими рецепторы к компонентам комплемента
Следующие герой -- естественный киллер (NK) -- клетки врожденного иммунитета, способные убивать опухолевые клетки или клетки, зараженные вирусами. Они образуются из клеток-предшественников (рождаются в костном мозге) в различных тканях и органах (лимфатических узлах, селезенке, печени, кишечнике, тимусе, матке и других). Естественные киллеры важны для защиты от внутриклеточных инфекций, например вирусов, и для защиты от опухолей. Если этот механизм защиты нарушен, люди страдают рецидивирующими вирусными инфекциями, у них повышена вероятность возникновения опухолей. Механизм их работы таков:
В качестве ядов естественные киллеры используют несколько белков: перфорин, гранзим и гранулизин. Киллер образует герметичный контакт с клеткой-жертвой и внутрь этого герметичного просвета между клетками выделяет яд, который убивает неправильную клетку. Сама клетка-киллер защищена от этого яда. В качестве ядов естественные киллеры используют несколько белков: перфорин, гранзим и гранулизин.
Перфорин встраивается во внешнюю мембрану клетки-жертвы и образует в мембране поры, через которые проходят гранзим и гранулизин. Они входят в клетку, включают ее механизм апоптоза — самоликвидации. В течение 10–20 минут клетка переварит свое содержимое до простейших молекул и упакует эти безопасные останки в небольшие мешочки, которые охотно съедят фагоциты. Так очень аккуратно, не навредив соседним, здоровым клеткам, инфицированная или опухолевая клетка самоликвидируется по команде клетки-киллера. Естественный киллер — серийный убийца, он может поразить 30–40 клеток-мишеней подряд.
Как естественные киллеры находят клетки, которые надо убить? Дело в молекулярных витринах (молекулах MCH).
Каждая клетка организма представляет на своей поверхности элементы того, что синтезируется внутри клетки. Это необходимо, чтобы иммунитет мог обнаружить любые болезненные изменения в каждой клетке организма — признаки чужих, инфекционных молекул или собственные молекулы, существенно измененные в результате мутаций. Довольно часто инфицированные и опухолевые клетки прячут признаки болезни, не показывая на поверхности молекулы-витрины. Сенсоры естественных киллеров следят за тем, чтобы на поверхности каждой клетки организма обязательно были представлены молекулы-витринки. Отсутствие или существенное снижение количества MHC-молекул (витринок) на клетке рассматривается естественным киллером как признак, достаточный для смертного приговора.
